趙灌中主任
 

子宮內膜發生病變幾乎是女性一生當中無法避免的煩惱之一,例如經血過多、功能不良性出血及內膜炎等等病變屢見不鮮,由於時代的變遷,目前相當值得注意的一項發展就是子宮內膜的異常增生(hyperplasia)與子宮內膜癌的發生率,在世界各地正逐漸增加中,或將形成骨盆腔中最易罹患的惡性婦癌。
  
子宮內膜是胚胎時期的密勒管演化而成,包含有基質與小腺體,這兩者均可以發生惡性的變化,如果同時出現就成為malignant mixed mullerian tumor;如果僅是基質層惡化則稱為stromal sarcoma;僅是腺體癌變就是子宮內膜腺癌(adenocarcinoma),由於腺癌占這三種內膜癌的比率九年以上,所以一般提到的子宮內膜癌或子宮體癌均泛指內膜腺癌而言,也是本?所討論的主題。
  
發生率
 
廿年前內膜癌仍屬少見,當時在歐美地區的發病率與子宮頸癌之比約為後者的廿分之一,在亞洲地區約為1:40。然而在最近的十五年間,內膜癌的發生率普遍的與日俱增,相對的子宮頸癌者漸減,因此目前在北美等地,內膜癌已超過子宮頸癌而為發病率最高的骨盆腔中惡性腫瘤。亞洲地區雖然內膜癌發生率仍較歐美為低,但近年來也有漸趨增加之勢,例如Masubichi的統計,在1961到1972年間日本內膜癌與子宮頸癌之比已漸升至1:19.5;並且1975以後內膜癌所佔比例不斷升高之中。此外,在台北榮民總醫院的統計,1966至1979內膜癌與侵犯性子宮頸癌比為1:15.8(病人數59:938);而1980到1985間其比率升為1:13.4(69:925)。由於榮總的子宮頸癌由各地轉診而來的病人數較內膜癌為高,以上的比率數也許不足以完全反映出實際發病數情,但其升高之趨勢仍足以做為參考。
  
致病因素
  
隨著病患人數的增高,內膜癌的原因已有相當廣泛的深入研究,雖然答案仍未完全的肯定,但是也即將呼之欲出了。發病率在各地區的升高可能與下列五個因素直接有關:診斷的方法進步;社會人口中年長婦女?的比率日增;脂肪類營養的攝取過量;各種的環境污染;以及雌激素(estrogen)的長期荷爾蒙刺激。其中雌激素的因素很可能就是真的禍首。
臨床上各地區統計內膜癌的病人,常常有趣的發現有一些現象與內膜癌併存;其中包括肥胖、高血壓、糖尿病、延遲停經、不育、雌激素過高以及卵巢顆粒細胞瘤等等;1983年榮總所做的53例內膜癌分析發現:上述的前五項因素與子宮內膜癌的產生確具有統計上的意義,應於致病的高危險因素。我們推測不育及不孕婦女可能有不排卵現象而使內膜長期到雌激素影響;沒有妊娠過也使內膜沒有短期休息的機會;卵巢顆粒細胞瘤會長期釋放出大量雌激素作用於內膜,這些都是潛在的危險因子將導致內膜增生並且長期下去可成為內膜癌。而肥胖、糖尿病、高血壓等三聯症與內膜癌併存,可能由於腦下垂體功能的紊亂,因此出現生長激素較高的症狀同時有促性腺激素失常而使內膜致癌。
 
除了這些臨床線索以外,我們在內膜細胞的體外培養試驗中,發現初代培養的內膜癌細胞在抗雌激素藥物例如tamoxifen及progestin的作用下,出現生長抑制的現象,顯示著癌細胞的生長應與雌激素息息相關。
  
內膜增加生與前期癌
  
內膜增生有三種形態:囊狀增生(cystic hyperplasia)腺形增生(adenomatous hyperplasia)、不典型增生(atypical hyperplasia),均可產生不正常的子宮出血症狀且見之於任何年齡婦女,尤其初經前少女與停經後婦女均直接源自不排卵以致雌激素過多並且缺乏黃體素(progesterone)對抗所形成,所以這些出血均稱功能不良性出血(dysfunctional uterine bleeding)。在顯微鏡下觀察囊狀及腺形增生的腺體在雌激素停止作用或在黃體素的抑制下可以完全恢復正常,不典型增生則不然,腺體上皮的排列形態以及分裂情形均有相當的癌轉化現象,如不及時遏止,則變成腺癌的機會高達12%~14%,因此有些病理學家把不典型增生判定為前期癌或零期癌,而前兩類增生也有惡化的可能性,因此在有內膜異常增生的情況下就應該及時診治以預防日後的發生內膜癌。
  
這三種增生的原因在臨床上肯定的與雌激素長期刺激有關,在靈長類動物實驗也證明此點,但由己有的種種證據顯示出,雌激素長期的作用並缺少對抗的情形下,雖然多數內膜將會形成不同程度的增生,然而其中只有一小部份會惡轉為癌,主要的原因可能與作用的時間,雌激素受體(receptor)及個人因素等有關;在生育年齡的婦女似乎比較有抗拒內膜癌化的本能,而停經前後的婦女則易遭不幸,有些人認為使內膜變癌時間長達五年以上,因此長期持續下的結果到停經前後才成腺癌;受體的存在是荷爾蒙作用細胞不可或缺的介質,正常情況下激素進入細胞與胞漿中受體結合成複合體,再進入胞核內與染色體相合,通過轉錄等機轉使核糖核酸合成增加,產生激素的生物活性。在內膜癌細胞中其胞漿雌激素結合量較高,是由於受體對激素有較大的親合力之故,但何種原因控制著兩者結合的差異,使在相同條件下有些人變癌──12%-14%的內膜增生患者,而其他的人不會,仍然未明。因此個體的差異因素可能是一個重要的原因,易於致癌的人在其內膜細胞中可能潛伏著異常的染色體及DNA分配,使它們在致癌物──很可能是雌激素──的長期催化下激發了核內致癌基因,終於不幸的產生了內膜癌。
  
內膜癌診治的現況
  
雖然可發生在任何年齡,但好發於停經後不久,榮總的病人統計之平均年齡為56歲,比起子宮頸癌約晚十年,異常的子宮出血是惟一的可能出現症狀,因此在危險的年齡有出血時必須有所警覺,才能及早的診治。診斷上並不困難,簡單的子宮頸口防癌抹片(Pap smear)就有一半的內膜癌病人發現異常的細胞出現,分段式的子宮擴刮術(diagnostic D&C)收取內膜標本仍是目前最有效的診斷方法。此外在推展中的內膜細胞直接取樣檢查法也有相當不錯的初步成績,在榮總的診斷率在85%左右。
  
內膜癌通常起始於局部而漸漸擴及整個子宮內膜,繼續惡化下去則由內膜進入子宮肌肉層並且開始逐漸轉移出去,侵犯轉移的類型有四:由子宮腔經輸卵管、卵巢而到達骨盆及腹腔中;由上到下從子宮底部到子宮頸及陰道;由子宮旁淋巴腺及血液循環達到全身性之轉移。臨床分期由零期至第四期有兩種常用的方法(UICC, 1968; FIGO, 1970),雖然提供了病情,治療與預後之參考,但仍然不是十全十美的分期法。
  
臨床治療內膜增生與內膜癌有四種可行的方法,內膜增生僅由子宮擴刮術就可見效,必要時給予黃體素的治療以抗雌激素的作用,同時有各類增生現象的婦女不宜再使用雌激素製劑,當然治療後宜密切的追?檢查以防復發或惡化。對於不典型增生與零期內膜癌則視病人年齡及生育等因素而定,不需生育的年長婦女以手術切除子宮是一勞永逸的治療;如果仍有生育的需要者,擴刮術後給予黃體素甚至排卵藥後追?檢查是切合實際的作法。對於侵犯性內膜癌,則仍然以手術及放射療法兩者為主,追加化學療法與荷爾蒙治療為輔,各個地區的醫院均有其不同的原則及方法,雖然尚未有統一的定論,但似乎均有種傾向漸以手術為第一個治療步驟。如果是第一期分化良好的內膜癌則全子宮切除手術就是夠了。如果是第二期或細胞分化不好者,則手術可採用廣泛的子宮根除手術,同時要在手術中做下腹腔清洗後細胞學檢查;骨盆腔淋巴腺與腹主動脈旁淋巴腺取樣病理檢查;及內膜癌組織荷爾蒙受體分析。這些資料可以做為手術後第二步治療的根據,例如追加放射線給予的量及位置;輔佐性化療或荷爾蒙療法。對於手術取得癌細胞在體外做培養後藥物敏感度試驗也是在進行中的研究,寄望於術後選擇最有效的抗內膜癌的化學藥物以便臨床治療。婦癌中內膜癌是種較局限性的惡性腫瘤,意謂者轉移較慢,復發較低,七十年代綜合各地區的治療結果,內膜癌手術後的五年存活率約75%,術後追加放射治療則存活率仍約78%,但可以減低半數的陰道復發機會。一旦復發轉移或是晚期病人則只有靠化學療法輔以荷爾蒙治療了,其效果不彰只能延長有限的生命並稍加改善生活的品質而已。偶有少數的病例治療報告曾發現一些內膜癌病人僅接受了黃體素(progestin)的荷爾蒙治療產生奇蹟似的效果,但目前仍缺少足夠的數據支持。
  
結論:
  
在可預見的未來,子宮內膜增生及內膜癌將日漸增多,面對這種情勢必須常懷警覺之心,方可早期發現此一疾病,如果在內膜增加即將步入惡化成癌的不歸路之前設法阻止,是最好的預防方法。雌激素與這兩種病變的關係日趨明朗化,因此在高危險因素存在的婦女應注意其內源性或外來的雌激素失調,對於少部份潛在的致癌基因易於激活的婦女,使用雌激素等藥物宜更加謹慎。
 

 

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